> > > > > > Screeningul metabolic neonatal

Screeningul metabolic neonatal

Screeningul neonatal

În Iowa, toti nou-nascutii sunt testati prin Iowa Birth Defects Institute pentru hipotiroidism, fenilcetonurie, galactozemie, boala siropului de artar, hemoglobinopatii si hiperplazie suprarenaliana. În Iowa screeningul neonatal se prectica din 1983. Screeningul neonatal poate include diferite boli in functie de stat.

Motivele pentru care se face un test de screening includ:
  1. O patologie destul de frecventa pentru a justifica screeningul
  2. Sa existe un test de screening relativ simplu, exact si ieftin cu o sensibilitate mare si o valoare predictiva negativa mare.
  3. Trebuie sa fie accesibil un tratament si sa existe un beneficiu demonstrabil al acestuia înainte de aparitia simptomelor sau a diagnosticarii clinice.
  4. testul sa poata fi realizat pe carduri NNS din spot de sânge.

Probele

Screeningul este autorizat de Legea statului Iowa [Code of Iowa, capitol 4:641 (136A)]. Responsabilitatea finala este a medicului curant. Daca un parinte refuza testarea, trebuie sa completeze un formular disponibil în maternitate. Acest formular se ataseaza la foaia de obsevatie si o copie se trimite la Birth Defects Institute al Departamentului de Sanatate Publica.

Partea informativa a formularului de screening va fi completata de registrator. Spoturile de pe hârtia de filtru trebuie umplute complet cu o picatura mare de sânge din calcâi sau dintr-un cateter. Mai multe picaturi mici vor duce la statificarea sângelui ceea ce va da rezultate incorecte. Sângele obtinut dintr-un cateter ombilical nu este acceptat daca s-au administrat recent solutii intravenoase sau medicatie.

Testarea nou nascutului trebuie facuta înainte de externare, ideal nu mai devreme de 48 de ore de viata (pentru a permite cresterea nivelului seric al fenilalaninei) si înainte de 5 zile.

Testarea se repeta imediat daca:

  1. specimen de proasta calitate, sânge insuficient, formular incomplet sau datele demografice sunt incorecte.

  2. Un screening anterior presupus pozitiv.

Se repeta la 14 zile daca primul NNS:

  1. Testul s-a recoltat la mai putin de 48 de ore de viata – testele pentru fenilcetonurie sau boala siropului de artar pot fi fals negative pentru ca nivelul seric al aminoacizilor poate fi normal la nastere.

  2. Nou-nascutii care au primit tratament antibiotic – repeta testul dupa 24 de ore de la ultima doza de antibiotic. Daca nou nascutul este externat înainte de 24 de ore, testul se repeta la externare si la 14 zile.

Nasterile multiple pot modifica rezultatul screeningului. Specificati acest lucru mai ales daca s-a diagnosticat sindromul transfuzor- transfuzat.

Transfuziile

  • pot modifica toate rezultatele.
  • retestati la 6 saptamâni de la ultima transfuzie pentru a fi siguri de rezultatul testarii.

Daca rezultatul este pozitiv

  • medicul curant va fi anuntat de laborator.
  • se fac teste de confirmare a diagnosticului si se începe tratamentul.

Hemoglobinopatiile

Sunt un grup complicat de boli care implica defecte cantitative si calitative ale hemoglobinei. Diagnosticul precoce identifica familiile cu risc crescut de a transmite boala si permite tratamentul precoce al copiilor deja afectati.Bolile cu semnificatie clinica importanta în SUA sunt siclemia si hemoglobina C.

Iowa detecteaza urmatoarele anomalii ale lanturilor a si ß :

  • Hemoglobina –S, C, E, O, G si D.
  • De asemenea identifica hemoglobina Bart în a talasemie.

Pentru ca nivelul de hemoglobina F este crescut la nastere, determinarea cantitativa a hemoglobinelor poate fi dificila. Totusi, identificarea hemoglobinelor S, C, etc defineste un grup de nou-nascuti la care electroforeza cantitativa trebuie repetata la 3-6 luni de viata. Testarea se face prin concentrare izoelectrica si este confirmata prin cromatografie lichida cu presiune înalta. Rezultatul poate fi modificat prin transfuzie si se recomanda testarea dupa 6 saptamâni de la ultima transfuzie.

Fenilcetonuria

Incidenta:

1 la 10.000-15.000 de nasteri. Transmitere autozomal recesiva.Se caracterizeaza prin deficit hepatic de fenilalanil hidroxilaza care metabolizeaza fenilalanina la tirozina. Gena care codifica enzima se afla pe cromozomul 12q.S-au identificat mai mult de 20 de mutatii diferite.

Screening:

La aceasta data toate cele 50 de state testeaza nou-nascutii pentru aceasta boala. Nivelul seric al fenilalaninei este normal în sângele recoltat din cordonul ombilical si creste dupa începerea alaptarii, astfel testarea în primele 48 de ore poate da rezultate fals negative. În cazul în care nou nascutul este externat în primele 24 de ore, majoritatea statelor recomanda testarea la externare si repetarea ulterioara a screening-ului. În cazul nou nascutului bolnav, nealimentat, testarea nu trebuie amânata indefinit ci se face în orarul stabilit pentru ca screeningul neonatal se face si pentru alte patologii, de exemplu hipotiroidism, care nu sunt afectate de momentul începerii alimentatiei. Dupa începerea alimentatiei pacientul se poate retesta pentru fenilcetonurie. Pentru ca se folosesc reactii de inhibitie bacteriana, tratamentul antibiotic poate influenta rezultatul testarii, facând necesara retestarea dupa 24-48 de ore de la ultima doza administrata.

Severitate:

deficit sever – forma clasica; deficit usor – forme diferite

Fiziopatologie:

Fenilalanina si produsii sai de metabolism se acumuleaza în sângele si urina indivizilor afectati. Astfel urina capata un miros particular,de mucegai. De asemenea procesul de mielinizare cerebrala se face anormal. Fenilcetonuria trebuie luata în considerare ca diagnostic la un sugar care îsi pierde progresiv achizitiile în primele 6-12 luni.

Tratament:

Restrictia fenilalaninei din alimentatie previne cu succes retarul mental, dar dieta este neplacuta. Pentru asigurarea celorlati nutrienti necesari este folosita o formula (Lofenalac) cu contiunt scazut de fenilalanina. Totusi, doar Lofenalac nu este o dieta adecvata pentru orice sugar, incluzând sugarii cu fenilcetonurie, si trebuie atentie la indicarea unor diete cu continut scazut de fenilalanina în lipsa unui diagnostic si a consultarii cu un centru specializat în tratamentul acestei patologii. Restrictia alimentara se recomanda pe 5-6 ani dupa care era întrerupta. Totusi, unii pacienti au prezentat o deterioare neurologica si scaderea IQ dupa întreruperea dietei. În pus, anomaliile metabolice materne pot avea efecte adverse asupra cresterii si dezvoltarii fetale. La aceasta data se recomanda mentinerea indefinita a restrictiei alimentare la majoritatea pacientilor.

Fenilcetonuria materna:

În trecut pacientii cu fenilcetonurie erau retardati sever si nu se puteau reproduce. Acest aspect s-a modificat complet dupa introducerea screeningului neonatal si a tratamentului dietetic precoce. În mod deosebit este important ca femeile afectate sa aiba o dieta stricta fara fenilalanina înainte, în timpul si dupa sarcina ( în special cele care doresc sa alapteze), astfel încât fatul/sugarul sa nu fie expus la concentratii serice crescute de fenilalanina. Dieta cu restrictie de fenilalanina este dificil de mentinut pentru oricine are o dieta normala. În aceasta boala metabolismul matern poate avea efecte devastatoare asupra dezvoltarii fetale. Mai mult de 90% din nou-nascutii acestor mame ( majoritatea fara fenilcetonurie) sunt afectati. Acesti copii prezinta retard mental (>90%), microcefalie (72%), retard de crestere (40%), boala congenitala de cord (12%).

Galactozemia

Incidenta:

1 la 50.000-75.000 de nasteri sau 2 nou-nascuti/ an în Iowa.Transmitere autozomal recesiva.

Fiziopatologie:

Deficit al uneia din urmatoarele enzime

  1. Galactoz-1-fosfat uridil transferaza (GPUT)
  2. Galactokinaza (GK)
  3. Uridil difosfat galactoz-4-epimeraza

Galactoza----GK?Gal-1-P + UDPG----GPUT?glucoza-1-P + UDP-galactoza

Forma clasica de galactozemie debuteaza în general în perioada neonatala cu deficit de crestere, icter, hepatomegalie si insuficienta renala. Nerecunoscuta, decesul poate surveni la 4-10 zile de viata sau poate evolua cronic cu ciroza, cataracta ( deficit de galactokinaza), afectare neurologica, convulsii si retard mental. Biopsia hepatica arata steatoza hepatica si fibroza importanta chiar în primele saptamâni de viata. Nou-nascutii au risc crescut de infectie ( în special sepsis cu E. Coli) daca nu se începe tratamentul.

Screeningul este realizat prin imunofluorescenta Beutler si rezultatul poate fi modificat de transfuzii pentru ca hematiile transfuzate contin enzimele necesare glicolizei. La proba se adauga Gal-1-P si UDPG iar daca reactia este completata de GPUT din sângele pacientului se formeaza NADPH care este detectat prin fluorescenta. De notat este faptul ca acest test nu detecteaza deficitul de galactokinaza sau epimeraza dar identifica deficitul de transferaza indiferent de aportul alimentar de galactoza.

Tratament

Un rezultat pozitiv la screening trebuie tratat ca urgenta medicala. Imediat se instituie o dieta cu continut scazut de lactoza, galactoza si preparate pe baza lactata ( exemplu formula cu soia). Diagnosticul se confirma rapid prin determinarea cantitativa directa a enzimelor si a galactoz-1-P în hematii si testare pentru substante reducatoare în urina. Mentinerea unei diete stricte este dificila pentru ca lactoza este folosita frecvent ca aditiv alimentar. Tratamentul dietetic trebuie mentinut indefinit.

Hipotiroidism

Incidenta:

1 la 5000 de nasteri, sau 9 nou-nascuti/an în Iowa
În SUA raportul femei:barbati este 2:1

Fiziopatologie:

O multitudine de anomalii ale morfogenezei care implica axul hipotalamohipofizar si glanda tiroida pot duce la un deficit congenital de tiroxina. Nediagnosticat, acest deficit are ca urmare retard mental si de crestere sever. Semnele precoce apar în primele saptamâni de viata si includ letargie, hipotermie, hipoactivitate, hipotonie, fontanela anterioara si posterioara largi, alimentatie dificila, detresa respiratorie ( mixedem al cailor respiratorii), cianoza periorala, paloare, plâns slab sau ragusit, piele marmorata, constipatie si icter fiziologic prelungit. Elementele clasice de cretinism apar de obicei dupa 6 saptamâni de viata si includ faciesul caracteristic ( sant nazogenian adâncit, frunte îngusta, ploape edematiate, piele îngrosata, uscata, rece, par aspru), distensie abdominala, hernie ombilicala, fontanele largi.

Testarea se face prin radioimmunoassay – initial T4 ; la sfârsitul fiecarei zile 5-10% din probe sunt testate si pentru TSH. Rezulate fals pozitive apar frecvent la dismaturi si prematuri.

Indicatii de retestare: ( nivelul seric normal al T4 la sugari este 7-10 mcg/dl)

  • T4 5-7 mcg/dl cu TSH normal (sub 20) –se repeta lunar pâna T4 >7
  • T4 3-5 mcg/dl cu TSH normal –se repeta la 14 zile pâna T4 > 5, apoi lunar pâna T4 > 7
  • T4 < 3 mcg/dl – se obtine nivelul sangvin al T4, T4 liber si TSH

Tratament

Prognosticul si evolutia sunt net îmbunatatite de diagnosticarea si tratamentul precoce cu hormon tiroidian început înainte de 3 luni de viata. Testul de confirmare pentru hipotiroidism primar trebuie facut înainte de 3 saptamâni de viata.

Boala siropului de artar

1 la 150.000-206.000 de nasteri sau 1 nou nascut la 1-4 ani în Iowa

Fiziopatologie

Cetoacidoza se datoreaza deficitului congenital al dehidrogenazei cetoacizilor ramificati care initiaza metabolizarea leucinei, izoleucinei si valinei. Urina are un miros particular asemanator siropului de artar. Netratata forma severa neonatala duce la alimentatie dificila, varsaturi, tahipnee sau repiratie neregulata, cetoacidoza, hipoglicemie si disfunctie neurologica progresiva – rigiditate alternând cu perioade de letargie sau convulsii si frecvent deces.
Daca pacientul supravietuieste primului episod, boala duce la retard mental si motor sever, retard de crestere, hipertonie si convulsii. Boala este fatala în lipsa unui tratament adecvat.Decesul poate survenii la 4-7 zile de viata datorita acidozei si hipoglicemiei.

Testarea se face prin inhibitie bacteriana, în consecinta rezultatul poate fi modificat de administrarea unui tratament antibiotic. Diagnosticul de certitudine se pune prin dozarea serica a acestor aminoacizi, detectarea unui nivel crescut de a cetoacizi urinari si acidoza metabolica de tip organic.

Tratament

Datorita aparitiei rapide a manifestarilor clinice, se instituie imediat o dieta speciala cu aport scazut de aminoacizi ramificati (mixtura de aminoacizi fara leucina, izoleucina si valina) si cu adaus de ulei si dextromaltoza. Pentru ca o minoritate din pacienti au un defect enzimatic care raspunde la tiamina ( cofactor al complexului enzimatic), în unele cazuri se recomanda suplimentarea tiaminei în doze farmacologice. În practica, acesti pacienti necesita un tratament complex în centre specializate.

Hiperplazia congenitala suprarenala

Incidenta

1 la 12.000-14.000 nasteri

Fiziopatologie

Deficitul sau modificare calitativa a uneia din cele 5 enzime implicate în sinteza steroizilor suprarenalieni duce la deficitul de sinteza a hormonului de stres – cortizol, si prin feedback la cresterea secundara a ACTH. Acesta din urma duce la hiperplazia adrenocorticala prin cresterea activitatii steroidogene în încercarea de a normaliza nivelul seric al cortizolului. Deficitul de 21- si 11ß – hidroxilaza si într-o masura mai mica 3ß - hidroxisteroid dehidrogenaza duc la formarea crescuta de precursori care sunt transformati de enzimele neafectate în androgeni care induc masculinizarea nou-nascutilor afectati,de sex feminin in utero. Nou-nascutii afectati (pseudohermafroditism) sunt diagnosticati la nastere. Nou-nascutii de sex masculin afectati prin deficitul de 21- si 11ß – hidroxilaza vor dezvolta hipertrofia organelor genitale externe sau alte virilizari in lipsa tratamentului. Nou-nascutii de sex masculin afectati de deficitul de 3ß - hidroxisteroid dehidrogenaza vor avea organe genitale externe ambigue datorita deficitului de testosteron. Cu exceptia 17ß-hidroxilazei, cele 5 enzime implicate în sinteza cortizolului din colesterol sunt neesare si pentru sinteza mineralocorticoizilor (aldosteron). Deficitul de 21- hidroxilaza este cea mai frecventa cauza de hiperplazie congenitala suprarenala ( 90% din cazuri). Sunt identificate 3 forme. Doua forme neonatale – o forma doar cu virilizare ( deficit partial), si o forma cu pierdere de sare ( un deficit mai important) care se prezinta la 1-2 saptamâni de viata cu criza adrenala, istoric de alimentatie dificila si varsaturi, cu deshidratare hiponatremica severa, acidoza, hipoglicemie si hiperpotasemie. Exista de asemenea o forma cu debut tardiv cu deficit enzimatic partial care nu prezinta manifestari clinice în perioada fetala, neonatala sau de sugar.

Testarea se face prin radioactive immunoassay – destul de exacta
Rezultate fals pozitive se întâlnesc la prematuri – în aceste cazuri se recomanda retestarea

Tratament

Se administreaza produsii de metabolism ( cortizol, aldosteron, hormoni sexuali de origine suprarenaliana) pentru a normaliza nivelul plasmatic al acestora; de exemplu cortizon, hidrocortizon, florinef, suplimentare de sare.

Screeningul metabolic neonatal - Spitalul Clinic de Urgenta pentru Copii - M.S. Curie Bucuresti